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Gliadel

Gliadel és una marca registrada

193 Sparrows. Herne, Bushey Health. Hertfordshire, W02 1AJ, Reino Unido.

Definición

Los implantes de Gliadel són unas pequeñas “obleas” para utilizar intralesionalmente sólo en adultos.

Cada unidad de GLIADEL® Implante contiene 7,7 mg de carmustina, dando como resultado una dosis de 61,6 mg cuando se colocan ocho implantes en la cavidad de resección del tumor.

Excipiente:Polifeprosan

Se recomienda la colocación de un máximo de ocho implantes si el tamaño y la forma de la cavidad de resección lo permite. Pueden utilizarse implantes seccionados por la mitad, pero los implantes fraccionados en más de dos partes, deben ser eliminados en contenedores apropiados para desechos biopeligrosos.

Se recomienda proceder a colocar los implantes directamente del envase interior estéril del producto a la cavidad de resección. Se pueden colocar apósitos de oxicelulosa sobre los implantes para fijarlos a la superficie de la cavidad.

Indicaciones

aprobado locales después de

GLIADEL® Implante está indicado como terapia adyuvante tras la extirpación quirúrgica de gliomas de alto grado, y en los pacientes con glioblastoma multiforme recurrente probado histológicamente, para el cual esté indicada la resección quirúrgica por los resultados de los estudios de fase III.(Puppa y col., 2011).

Posología

La dosis recomendada tras la resección de un glioma maligno o de alto grado en un paciente adecuado es de 8 implantes (si el tamaño y forma de la cavidad, lo permite). Si no es así, utilizar el número máximo posible. Se pueden seccionar por la mitad.

La tecnología del polímero -biocompatible y biodegradable- , que constituye el “cuerpo” de los implantes, fue desarrollada por el MIT (Massachusetts Institute of Thecnology).

Para los gliomas malignos se van produciendo pequeños avances que aportan algo de supervivencia a este tipo de enfermos, como por ejemplo las mejoras en las técnicas de irradiación, en la quimioterapia sistémica (en especial desde la aparición de la temozolomida) y en la quimioterapia local o intersticial, con Gliadel como el primero - y ya comercializado - de entre varios fármacos de este tipo, y que se comerializarán en los próximos años.

Contraindicaciones

GLIADEL® Implante está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad al principio activo, carmustina, o a cualquiera de los excipientes de GLIADEL® Implante.

Advertencias y precauciones

Los pacientes sometidos a craneotomía por glioblastoma e implantación de GLIADEL® Implante, deben ser controlados de forma estricta para detectar las posibles complicaciones de la craneotomía que incluyen convulsiones, infecciones intracraneales, cicatrización anormal y edema cerebral.

En pacientes tratados con GLIADEL® Implante, se han descrito casos de efecto de masa intracerebral que no responde a los corticosteroides, incluido un caso de hernia cerebral. En los pacientes tratados con GLIADEL® Implante debe realizarse un control meticuloso del edema cerebral/hipertensión intracraneal, con la consecuente utilización de corticoides. Las pérdidas de líquido cefalorraquídeo han sido más frecuentes en pacientes tratados con GLIADEL® Implante. Se debe prestar atención en la obtención de un cierre impermeable de la duramadre y en el tratamiento tópico de la herida.

El desarrollo de edema cerebral con efecto de masa (debido a recurrencia del tumor, infección intracraneal, o necrosis) puede necesitar reintervención y, en algunos casos, retirada de los implantes de GLIADEL® Implante o sus restos.

La comunicación entre la cavidad quirúrgica y las cavidades ventriculares es una contraindicación relativa para la colocación de las obleas por el posible desarrollo de la hidrocefalia. En la actualidad no hay datos publicados sobre este tema a excepción de algunos informes de casos ni propuestas claras excepto el cierre del sistema ventricular (Gallego y col., 2007).

Se requiere más experiencia en estudios prospectivos para aclarar en qué medida la apertura del ventrículo afecta a los datos de seguridad y la mejor manera para reparar los defectos ventriculares cuando se implantan (Puppa y col., 2011).

La tomografía computerizada y la resonancia magnética pueden mostrar un incremento en la densidad del tejido cerebral que rodea la cavidad de resección después de la colocación de las unidades de GLIADEL® Implante. Este aumento podría reflejar edema e inflamación causados por GLIADEL® Implante, o progresión del tumor.

Interacciones

Las interacciones de GLIADEL® Implante con otros fármacos o quimioterapia no han sido evaluadas formalmente.

Embarazo y lactancia de gliadel

Embarazo:

No existen estudios de GLIADEL® Implante en mujeres embarazadas, ni estudios que evalúen la toxicidad de GLIADEL® Implante sobre la reproducción. Cuando se administra de forma sistémica la carmustina, el principio activo de GLIADEL® Implante, puede tener efectos genotóxicos y afectar de forma negativa al desarrollo fetal. Por lo tanto GLIADEL® Implante, normalmente, no debe ser administrado a la mujer embarazada. No obstante, si aun así se considera indicada la utilización de GLIADEL® Implante durante el embarazo debe informarse a la paciente de los potenciales riesgos para el feto. Las mujeres con capacidad potencial para quedarse embarazadas han de ser advertidas de que deben evitar el embarazo mientras estén siendo tratadas con GLIADEL® Implante. En el caso de pacientes que se queden embarazadas durante el tratamiento con GLIADEL® Implante, deberá considerarse la posibilidad de solicitar consejo genético.

Lactancia:

Se desconoce si los componentes de GLIADEL® Implante se excretan por la leche materna. Dado que algunos fármacos se eliminan por leche materna y debido al posible riesgo de reacciones adversas graves de la carmustina en lactantes, está contraindicada la lactancia.

Presentación y PVP de gliadel

Gliadel® 7,7 mg, Implante, envase de 8 implantes: p.v.p. 8.368,66 €; p.v.p. (i.v.a.) 8.703,41 €.

Historia

Un estudio multicéntrico americano de 222 pacientes (Brem y col, 1995) demostró que la supervivencia media de los pacientes que recibieron gliadel fué de 31 semanas frente a las 23 semanas del grupo de pacientes que recibieron placebo.

Otro estudio europeo de 32 pacientes (Valtonen y col. 1997) demostró una dsupervivencia de 58,1 semanas en los pacientes tratados con carmustina intersticial frente a las 53,3 semanas de los pacientes que fueron tratados con placebo. El ensayo clínico por cuyas conclusiones se obtuvo la indicación de Gliadel como adyuvante a la cirugía inicial del glioblastoma multiforme, es un estudio doble ciego, controlado con placebo en el que 240 pacientes fueron randomizados en dos grupos (Westphal et al.). En uno, 120 pacientes recibieron implantes activos durante la cirugía y posteriormente radioterapia. En el otro grupo, los 120 pacientes recibieron implantes de placebo durante la cirugía y posteriormente radioterapia. Los criterios de inclusión fueron edad entre 18 y 65 años, evidencia radiográfica con RMN de una lesión tumoral única supratentorial captadora de contraste, cirugía indicada y realizada en las dos semanas posteriores a dicha RMN y un Karnofsky igual o mayor a 60. La mediana de supervivenciase se incrementó de 11,6 meses con placebo a 13.9 meses con Gliadel (p <0.05, log-rank test). La razón de riesgos para el grupo que recibió Gliadel fue del 0.73 (95% ICI: 0.56-0.95). Respecto al deterioro neurológico, los pacientes que recibieron implante activo, tuvieron un deterioro neurológico más lento que el grupo que recibió implantes placebo, siendo esta diferencia estadísticamente significativa para todos, con la excepción del apartado de signos vitales, en el cual únicamente se mostró una tendencia no estadísticamente significativa. Los efectos adversos (Tabla 5.) fueron muy similares en ambos grupos, con la excepción de las fístulas de líquido cefalorraquídeo (5% en el grupo que recibió implante activo vs. 0.8% en el grupo placebo), y en la hipertensión intracraneal (9.1% en el grupo que recibió implante activo vs. 1.7% en el grupo placebo). Once pacientes permanecían vivos a los 56 meses del tratamiento. De ellos nueve pertenecían al grupo tratado con Gliadel. Únicamente dos casos pertenecían al grupo placebo.

Se ha realizado un estudio prospectivo multicéntrico en 17 centros franceses con un total de 92 pacientes con glioma maligno recientemente diagnosticado tratados con cirugía, obleas de carmustina (Gliadel (®)) seguida de radioquimioterapia concomitante con temozolomida (Temodar (®)).

Un total de 20,6% presentaron eventos adversos durante la cirugía, potencialmente atribuibles a la carmustina, 5 de infecciones graves. El 37,2% de los pacientes mostraron reacciones adversas durante radioquimioterapia y 40 durante la quimioterapia adyuvante con temozolomida.

La mediana de supervivencia sin progresión fue de 10,5 meses, y de 18,8 meses la mediana de supervivencia global. No hubo diferencia estadística significativa con respecto a la edad, la Escala de Karnofsky, o el grado del tumor.

El estudio concluye que el tratamiento multimodal, consistente en asociar implantas de carmustina y radioquimioterapia concomitante con temozolomida parece dar mejores tasas de supervivencia que los que se describen generalmente cuando la carmustina o temozolomida se utilizan solos de forma independiente.

El estudio tendría que ser validado con un estudio de fase 3 (Duntze y col., 2012).

Indicaciones

Gliadel está indicado para pacientes con gliomas de alto grado de nuevo diagnóstico, como adyuvante a la cirugía y radioterapia.

Gliadel también está indicado en pacientes con glioblastoma multiforme recurrente tras la cirugía.

El NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) de Inglaterra recomienda el empleo de Gliadel en los pacientes con glioma maligno en los que la exéresis sea igual o superior al 90%.

Supervivencia con Gliadel

Los pacientes a los que se realice una craniotomía y posterior implantación de Gliadel deben ser monitorizados cuidadosamente. Los principales efectos adversos relacionados con el tratamiento hallados en el principal ensayo clínico se pueden incluir en 5 categorías: crisis focales (33.3% vs 37.5%); edema cerebral (22.5% vs 19.2%); anormalidades en la cicatrización (15.8% vs 11.7%) incluyendo fugas de líquido cefalorraquídeo (LCR) (5.0% vs 0.8%); hipertensión intracraneal (9.0% vs 2.0%); e infecciones intracraneales(5.0% vs 6.0%) (siempre respecto a implantes placebo).

Reacciones adversas

Situación en España

En España se han realizado desde Mayo de 2003 hasta el 22 de Marzo de 2004:

93 intervenciones con implante de Gliadel en 33 Servicios de Neurocirugía, de los que se tiene suficiente información referente a patologías tratadas y posibles complicaciones. En 63 casos (68 %) el tratamiento se ha hecho en recidiva de glioblastoma. En 18 casos (19 %) el implante se hizo en el curso de una primera cirugía por glioblastoma y en 12 casos (13%) para tratamiento de otras patologías (4 astrocítomas anaplásicos, 2 astrocitomas de bajo grado, 3 gliosarcomas, 1 recidiva de oligodendroglioma, 1 metástasis y 1 caso con histología no filiada). 2.- En el 64 % de los casos, la aplicación intracerebral de Gliadel no se asoció a complicaciones. En el 31 % de los casos se objetivaron complicaciones, cronológicamente relacionadas con la cirugía y/o la colocación de Gliadel, destacando la aparición de crisis focales (8 % de los casos en que se aplicó), aumento de edema cerebral (en el 14 % de los casos), fístulas de LCR (4% de los casos) e infección de la herida quirúrgica (3 % de los casos). Hubo un 5 % de mortalidad perioperatoria, sin poder determinar si hubo una relación causa efecto entre mortalidad y aplicación intracerebral de Gliadel. 3.- Es prematuro obtener conclusiones acerca de utilidad del Gliadel qúe se basen en la experiencia de Servicios neuroquirúrgicos españoles todo porque los casos tratados hasta ahora no son homogéneos. En cualquier caso, se constata que, a pesar de estar aprobado únicamente para su uso en recidivas de glioblastoma, cada vez se tiende más a su utilización en tumores cerebrales de diversa histología (gliomas malignos no necesariamente glioblastomas)solicitándose su aplicaciónen estos casos como medicamento de uso compasivo.Esta tendencia nos lleva a considerar que es lógico esperar una creciente demanda de estos tratamientos por parte de pacientes y familiares 4.- En cualquier caso, existen argumentos convincentes para aceptar que, en determinados casos de glioblastoma multiforme, la implantación de Gliadel consigue aumento significativo de supervivencia, con aceptable calidad de vida, siendo necesario delimitar el perfil clínico de los pacientes que pueden obtener beneficiéíor ello, nuestro grupo de trabajo hace énfasis en la necesidad de que el tratamiento con Gliadel se haga siempre en el marco de un protocolo que permita recoger suficientes datos acerca de la evolución clínica de cada paciente, naturaleza histológica de cada caso tratado y seguimiento evolutivo tras el tratamiento. 5.- La tendencia en el conocimiento actual acerca de la utilidad del Gliadel es a considerar que posiblemente se obtenga un escaso beneficio clínico, o al menos podría ser cuestionable su utilidad tras una evaluación de coste-beneficio, en los casos de glioblastomas primarios, en pacientes de edad avanzada y con bajos índices en las escalas de situación funcional.Tampoco son buenos candidatos los glioblastomas en ala de mariposa, con extensión bihemisférica o con crecimiento multicéntrico.

Por. el contrario, las mayores posibilidades de beneficio clínico parecen obtenerse en el caso de pacientes jóvenes (glioblastomas secundarios) con buena situación funcional en el momento de su aplicación y sobre todo, en los casos en que se consigue una resección amplia del tumor. 6.- Aunque aún no existen datos contrastados a favor de esta apreciación, la experiencia actual derivada de la aplicación de Gliadel como medicamento de uso compasivo, sugiere que el beneficio mayor podría ser esperado en aquellos pacientes relativamente jóvenes en que varios años después de la primera cirugía y posterior radioterapia, se aprecia (con neuroimagen sugerente de transformación anaplásica) la recidiva de un astrocitoma inicialmente filiado como de bajo grado. En estos casos es aceptable plantear una nueva cirugía y el implante intracerebral de Gliadel, teniendo siempre en cuenta la accesibilidad y características de la lesión (posibilidades de nueva resección tumoral amplia). 7.- La indicación para la aplicación de Gliadel, teniendo en cuenta que exige una intervención quirúrgica y por lo tanto una valoración de riesgos y beneficios inherentes al acto quirúrgico, debe ser hecha siempre por el neurocirujano, quien conoce además las características clínicas de los pacientes susceptibles de ser sometidos a este tipo de tratamiento. 8.- Los argumentos de elevado coste del tratamiento, que han dificultado hasta ahora la aplicación de Gliadel en buen número de pacientes, deben considerarse inaceptables, sobre todo teniendo en cuenta el gasto farmacéutico en medicamentos que son ampliamente aceptados para el tratamiento paliativo de otras patologías, actualmente incurables. La Sociedad Española de Neurocirugía debe velar, y en caso necesario actuar ante las Consejerías de Sanidad de nuestras Comunidades Autónomas, para que no se dificulte un tratamiento aprobado para su uso clínico, comercialmente disponible y cuyos criterios de utilización solo pueden ser planteados, de forma individualizada en cada caso, por los especialistas responsables del tratamiento de los gliomas malignos cerebrales.

Casos de efecto de masa intracerebral que no respondieron a corticosteroides han sido descritos en pacientes tratados con Gliadel.

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gliadel.txt · Última modificación: 2015/09/09 12:38 (editor externo)