Las limitaciones más importantes de las GPC son, por un lado, el que las GPC no generan datos primarios, ya que se elaboran a partir de conocimientos aportados por la [[investigación clínica]] y por los estudios de [[efectividad]] de las [[tecnologías sanitarias]] y, por otro lado, el que un [[documento de recomendaciones]] cambie la propia [[práctica médica]] y que al final mejore los resultados clínicos de una determinada [[intervención]] puede ser una pretensión excesiva
((L. Guerra, A. Del Río. Guías de práctica clínica: ¿merece la pena su desarrollo?.
Guías de práctica clínica e informes de evaluación, 1994, pp. 297-308)).

Puede parecer que la construcción de buenos [[protocolo]]s clínicos es una tarea sumamente compleja, que difícilmente va a estar al alcance de cualquier grupo de profesionales o de [[institucion]]es asistenciales de pequeño tamaño. Este ha sido y sigue siendo un tema muy discutido. La construcción de protocolos puede ser, efectivamente, una [[tarea]] compleja y costosa, lo que ha llevado a múltiples agencias estatales y [[asociacion]]es profesionales y científicas de todo tipo a abordar su elaboración sistemática en el marco de macroproyectos que se asumen como parte de su [[misión]] como instituciones. La proliferación de las GPC ha sido espectacular. Todas las iniciativas son de gran valor y pueden utilizarse como referencia útil para su adaptación local. Sin embargo, la [[experiencia]] acumulada hasta ahora ha producido algunas enseñanzas de gran utilidad práctica. En primer lugar, la [[calidad]] de los protocolos no depende estrictamente de quiénes sean los que los elaboran, sino del [[rigor]] metodológico con que se aborde su [[elaboración]]. Desafortunadamente, el que los autores del protocolo sean una [[sociedad]] científica o una [[agencia estatal]] no garantiza necesariamente su [[calidad]]. En segundo lugar, la utilización de los protocolos precisa como mínimo de una [[adaptación local]]. Hace falta un sentimiento de «[[pertenencia]]» que no favorecen protocolos completamente elaborados en instancias superiores
((Saturno PJ. Protocolización de actividades. Guías de práctica clínica. Concepto y características. Manual del Máster en gestión de la calidad en los servicios de salud. Módulo 5: Métodos y herramientas para el diseño de la calidad. Protocolización de actividades clínicas y diseño de procesos. Unidad temática 27. Universidad de Murcia, 2000. ISBN: 84-930932-3-8. Depósito legal: MU-379-2001.)).

En [[España]], la mayoría de las GPC tienen una serie de problemas, como que no conectan los [[cuidados especializados]] con los de [[atención primaria]], ofrecen una gran variabilidad en cuanto a [[calidad]], incluso con [[propuesta]]s contradictorias para un mismo proceso, suelen considerar solo la [[efectividad]] y no observan el [[coste efectividad]] y, sobre todo, no consideran las preferencias de los pacientes.